El río Santa Cruz es un puerto natural y por tal motivo fue visitado por muchas expediciones a lo largo de la historia.

Debe su nombre a Rodríguez Serrano, integrante de la expedición de Magallanes y capitán de la nave Santiago, quien al descubrirlo el 3 de mayo de 1520 tomó la decisión de bautizarlo en conmemoración de la Invención de la Santa Cruz, fiesta religiosa que se correspondía con el santoral del día.

El propio Magallanes y sus hombres se asentaron aquí hasta el 18 de octubre para hacerse de provisiones, con el fin de encarar la travesía que permitirá descubrir el Estrecho que lleva su nombre y conseguir posteriormente la primera circunvalación del globo al mando de Juan Sebastián Elcano (una vez muerto Magallanes en Filipinas). Antes de la partida, el Almirante mandó a construir un altar en Punta Reparo para recogimiento de los futuros visitantes.

El 18 de enero de 1526 arribó a este puerto natural la expedición de Fray García Joffré de Loayza, en la que participaba Sebastián El Cano como piloto mayor. Luego de una breve estancia, los españoles se encaminaron hacia el Estrecho de Magallanes, al que arribaron el 8 de abril.

Los posteriores asentamientos en el lugar de los que hay registro son la reducción anglicana de Cañadón Misioneros encabezada por los reverendos Schmidt y Hanzibe (desde 1862 a 1863) y la factoría agroindustrial Colonia Rouquaud (desde 1872 a 1874). En 1873 se produce la llegada de la goleta Chubut, al mando del Capitán Guillermo N. Lawrence, destinado al sur por expresa disposición del entonces presidente de la República, Domingo Faustino Sarmiento, con la intención de apoyar la colonización que realizaba Ernesto Rouquad.

El navío permanece allí tres meses de estación y tomó posesión de la ribera sur del río. Asimismo, una ballenera de su dotación al comando del Tte. Valentín Feilberg, tripulada por el contramaestre Jorge Stevens, el timonel Williams Jacks (ambos galeses), el marinero Miguel Duffi (genovés) y el marinero Juan Echevarría (correntino) exploró el río y llegó a sus fuentes en el Lago Argentino el 26 de noviembre, erigiendo una señal que posteriormente será encontrada por el Perito Moreno.

Hacia fines de 1878 desembarcó la expedición del Comodoro Luis Py, a cargo de una pequeña división de la Armada Argentina, que tenía por objeto sostener los derechos de nuestro país en el extremo sur continental, en momentos de disputa con Chile. Esta acción es considerada la primera operación argentina de una división naval de mar, lo que motivó que el 1 de diciembre fuera instituido como Día de la Flota de Mar Argentina y como fecha fundacional de Puerto Santa Cruz al enarbolarse la bandera nacional.

Poco a poco se fue consolidando el asentamiento poblacional, en virtud de las ventajas oficiales ofrecidas para trabajar la tierra y promover la colonización de la región. Los interesados recibirían una legua de tierra, 500 ovejas, algunas vacas, una casilla y elementos para la labranza del suelo, facilidades que luego deberían ser devueltas por los pobladores en un plazo de cinco años y a cuya finalización recibían la propiedad definitiva de la tierra.

De esta forma, fue creciendo paulatinamente la segunda ciudad más antigua de la provincia de Santa Cruz, después de Comandante Luis Piedrabuena.

La zona se convirtió también en centro de interés científico y en 1832 la nave británica Beagle, comandada por el capitán Fitz Roy, trajo al naturalista Charles Darwin para realizar sus estudios sobre el mundo natural y sus especies.

En 1943, el Decreto 12.466 le dio carácter de lugar histórico, conjuntamente con Puerto Deseado, Puerto San Julián y Río Gallegos.

Hoy Puerto Santa Cruz es una ciudad de 4.431 habitantes (censo 2010), ubicada en el departamento Corpen Aike, situada en la margen derecha del amplio estuario del río Santa Cruz, a 36 km de la vecina localidad Comandante Luis Piedrabuena y su isla Pavón, y a sólo 17 km al norte del puerto de aguas profundas del Puerto de Punta Quilla, emplazado en la desembocadura del río en el mar Argentino.